Tiny Tweak la Painkillers ar putea crea non-dependenta de droguri de opiacee

În Statele Unite, peste 90 de persoane mor în fiecare zi de supradoze de prescripție și de opiacee ilegale. Esența acestei probleme este că medicamentele opioide, cum ar fi oxicodona, fentanilul, morfina și heroina, pe care mulți oameni se bazează pentru a gestiona durerea insuportabilă, au și proprietăți chimice care îi fac pe utilizatori să se simtă bine, ceea ce duce la abuz și dependență. Aceasta, la rândul său, se întâmplă deoarece opioidele sunt imprecise, activând nu numai receptorii celulelor umane care atenuează durerea, ci și cei care declanșează dependența.

Din fericire, cercetătorii s-au trezit la această problemă: joi, o echipă internațională a anunțat un pas important pentru crearea de noi tipuri de medicamente opioide care să ușureze durerea fără nici unul dintre efectele secundare.

Într-o lucrare publicată joi în jurnal celulă, echipa raporteaza ca a folosit imagistica 3D a receptorilor opioizi pentru a dezvolta un compus care se leaga de celula receptorului de atenuare a durerii - receptorul kappa-opioid - fără care se leagă de receptorii care induc efectele de dependență ale medicamentului. Dacă pot perfecționa acest lucru, pot crea teoretic o nouă clasă de medicamente opioide care tratează durerea fără a agrava criza de opiacee.

"Așa cum am arătat în lucrare am reușit să utilizăm structura pentru a proiecta noi molecule de tip medicamentos (de exemplu, medicamente candidat) cu proprietățile pe care le așteptam", a declarat Bryan Roth, Ph.D., profesor de farmacologie la Universitatea din North Carolina și unul dintre autorii lucrării, spune Invers.

Inainte de a merge, laboratorul meu si altii vor folosi structura pentru a ajuta la crearea mai sigure si mai eficiente medicamente durere.

Oamenii de știință știau deja că atunci când receptorul kappa-opioid este legat de un medicament opioid, acesta devine activ, trimițând semnale către creier pentru a-și schimba percepția asupra durerii. În cadrul studiului, Roth și echipa sa au obținut imagini 3D ale unui receptor optic kappa în starea sa activă și apoi au folosit acea informație pentru a sintetiza o substanță chimică asemănătoare medicamentului numai activează acest receptor - și nu pe oricare alt receptor care provoacă efecte secundare nedorite.

Imagisticarea unui receptor într-o stare activă este deosebit de provocatoare, deoarece poate trece înainte și înapoi între activă și inactivă. Pentru a rezolva aceasta problema, cercetatorii au venit cu o solutie unica: Ei au stabilizat receptorul in starea sa activa cu un anticorp si un compus asemanator medicamentului.

In timp ce cercetarea este inca in stadiile sale extrem de incipiente, iar cercetatorii sunt un drum departe de a aduce noi medicamente pe piata, aceasta lucrare reprezinta o dezvoltare importanta in eforturile de a afla cum sa obtineti substante chimice sa se lege numai la receptorii k-opioizi și nu altora.

"Acesta este un studiu elegant privind structura tridimensională activă a receptorului opioid kappa", a declarat Christoph Stein, doctor în anesteziologie la Universitatea Liberă din Berlin, Invers. Stein nu a fost implicat în acest studiu, dar el a lucrat și la dezvoltarea opioidelor non-dependente. El spune că această lucrare reprezintă o avansare deosebit de importantă în domeniu deoarece oamenii de știință nu au reușit să obțină structurile acestor receptori într-o stare activă până acum.

Acestea fiind spuse, Stein spune ca studiul este limitat prin faptul ca nu a fost efectuat la om sau la animale, iar receptorul pe care cercetatorii l-au identificat a fost proiectat, asa ca ramane de vazut daca un receptor natural se va comporta in acelasi mod. Mai mult, el observă că dezvoltatorii de droguri încearcă deja să producă opioide care sunt părtinitoare față de receptorii de opiacee kappa, iar acestea nu au condus încă la medicamente care nu sunt dependente.

Cu toate acestea, echipa își exprimă speranța că munca lor va avea rezultate în viitor.

"Ne așteptăm ca aceste rezultate să se traducă în medicamente noi cu selectivitate îmbunătățită pentru receptorii de opioizi kappa, deoarece cele mai multe medicamente opioide actuale (cum ar fi OxyContin sau Vicodin) activează toți cei trei receptori opioizi, ceea ce este motivul pentru unele dintre efectele lor secundare, "Spune Daniel Wacker, Ph.D., un asociat de cercetare în laboratorul lui Roth și unul dintre autorii lucrării Invers.

"De asemenea, aratam cum chimistii ar putea modifica medicamentele curente pentru a viza semnalizarea specifica in aval a receptorilor kappa-opioizi, ceea ce ar reduce si mai mult efectele lor secundare".

Wacker subliniază faptul că receptorii de opiacee kappa au fost un subiect neglijat în cercetarea în domeniul drogurilor, pe care el și colegii săi îi speră să le aducă în centrul atenției.

"Aceasta a fost o țintă neglijată pentru proiectarea nu numai a medicamentelor de ameliorare a durerii, ci și a medicamentelor care ar putea contribui la combaterea dependenței de opiacee față de dependenții actuali", spune el.

Abstract: Receptorul k-opioid (KOP) mediază acțiunile opioidelor cu activități halucinogene, disforice și analgezice. Proiectarea analgezicelor KOP lipsite de efecte halucinatorii și disforice a fost împiedicată de o înțelegere structurală și mecanică incompletă a acțiunilor agoniste KOP. Aici, oferim o structură de cristal a KOP umană în complex cu agonistul opioid epoxi- morfinan puternic MP1104 și o nanodimetă stabilizatoare activă. Comparațiile dintre structurile de receptori opioizi inactivi și activi arată dezavantaje conformaționale semnificative în regiunea buzelor de legare și în regiunile intracelulare și extracelulare. Analiza structurală extensivă și validarea experimentală luminează reziduurile cheie care propagă rearanjamentele structurale la scară mai largă și legarea traductorilor care, în mod colectiv, elucidează factorii determinanți structurali ai farmacologiei, funcției și semnalizării părtinitoare a KOP. Aceste intuiții moleculare promite să accelereze proiectarea bazată pe structură a terapeuticilor mai sigure și mai eficienți pentru receptorii k-opioizi.