Ce este boala SCA7? De ce oamenii de stiinta pot fi un pas mai aproape de o cura

Terapiile de designer sunt tratamente adaptate unei boli specifice și nicăieri nu este nevoie de o terapie nouă decât de un grup de tulburări ale sistemului nervos, cunoscut sub numele de "boli neurodegenerative".

Multe dintre aceste boli sunt comune și bine-cunoscute, cum ar fi boala Alzheimer sau Parkinson. Cu toate acestea, unele sunt foarte rare, tulburări genetice care sunt consecința unei gene defecte. În toate aceste boli, o proteină mutantă care deranjează cauzează degenerarea și moartea neuronilor. O strategie terapeutică eficientă este de a preveni producerea vreodată a proteinelor necinstite.

Ataxia spinocerebelară tip 7 (SCA7) este o boală în care nervii din diferite părți ale creierului, inclusiv ochiul, degeneră, ceea ce duce la orbire și dificultăți la mers, vorbire și echilibrare. SCA7 este predominant moștenit - ceea ce înseamnă că aveți nevoie doar de o copie proastă a mutației pentru a provoca boala. Boala apare atunci când o secțiune scurtă a ADN-ului care codifică gena ataxin-7 este repetată eronat - ca un cuvânt dintr-o carte tipărită de două sau trei ori. În acest caz, trei unități chimice ale secvenței ADN - C-A-G - se repetă mereu.

Am devenit fascinat de bolile cauzate de aceste repetari ale ADN-ului in 1991, cand, in calitate de MD-Ph.D. student, am descoperit prima mutație repetată de CAG responsabilă de o boală umană numită atrofie musculară spinală și bulbară legată de X, o tulburare neuromusculară rară care afectează numai bărbații, făcându-i să devină slabi și, uneori, limitați la un scaun cu rotile. Am decis să devin un neurogeneticist - un genetician care se specializează în boli neurologice moștenite - să se concentreze asupra acestor tulburări.

Într-o lucrare recentă, colegii mei și cu mine am descris o metodă care blochează producerea unei proteine ​​mutante pentru a stopa progresia neurodegenerării în ochi. Sperăm că această strategie va fi în general aplicabilă pentru stoparea bolii neurodegenerative progresive.

Cum se repetă ADN-ul din cauza bolii

Pacienții cu SCA7 posedă un șir de cel puțin 37 de repetiții CAG la una din genele ataxin-7. Deoarece SCA7 este o boală genetică predominant moștenită, fiecare copil al unui pacient afectat cu SCA7 are o șansă de 50% să moștenească gena mutantă și să dezvolte tulburarea.

Proteina ataxin-7 face parte dintr-o mare colectie de proteine ​​care transcrie ADN-ul unei gene intr-un ARN mesager. Atunci cand secventa CAG se extinde peste 37 de repetari, aceasta provoaca boala, deoarece provoaca proteina ataxina-7 sa "misfold". Aceasta proteina deformata mutanta se acumuleaza in celulele nervoase din creier si ochi, distrugand-o. Coincidenta, acumularea unei proteine ​​misfolded in SCA7 este exact acelasi tip de problema moleculara care apare in boala Alzheimer si in boala Parkinsons, in cazul in care proteinele misfolded, desi diferite, se acumuleaza in creierul pacientilor.

Pacienții cu SCA7 suferă de o dublă whammy atunci când vine vorba de boala lor. În plus față de degenerarea neuronilor din cerebel și brainstem care cauzează pacienții SCA7 să dezvolte ataxie - pierderea capacității de a efectua mișcări coordonate cum ar fi mersul pe jos și vorbirea - le provoacă, de asemenea, orbirea.

Nu există medicamente pentru a trata SCA7 în această perioadă, iar boala este progresivă, astfel încât pacienții se răsucesc la boală la 10 până la 25 de ani după debut, în funcție de severitatea bolii. SCA7 poate declanșa simptome la orice vârstă, mulți pacienți prezentându-se ca adulți tineri, adolescenți sau chiar copii.

Laboratorul meu de cercetare și alte grupuri de cercetare au încercat să dezvolte un tratament pentru SCA7. Deoarece condiția rezultă din acumularea unei proteine ​​toxice cauzatoare de boală, am argumentat că o strategie terapeutică eficientă ar fi blocarea proteinei mutante de la a fi făcut vreodată.

Un tip nou de droguri

Ca toate genele la om sau la orice alt organism, ADN-ul genei cu boala ataxin-7 trebuie transcris mai intai intr-o molecula ARN mesager (mRNA). Apoi ARNm este translatat, un aminoacid la un moment dat, pentru a produce proteina ataxin-7.

O modalitate de a preveni producerea vreodată a proteinei bolii este de a distruge mRNA înainte de a fi transformată într-o proteină. Cercetătorii au lucrat la diferite tehnici de distrugere a ARN-urilor. Există două abordări principale. Cel pe care îl folosim, care se dovedește a fi eficient, se bazează pe un segment scurt de ADN care este sintetizat în laborator și cunoscut ca o oligonucleotidă antisens sau ASO.

Un ASO este o întindere scurtă de ADN care este sintetizată cu o secvență care se potrivește perfect ARN-ului țintă. În celulă, ASO se leagă la ARNm țintă și formează un duplex, o moleculă hibridă ADN-ARN, care este recunoscută ca potențial străină și distrusă. În cea mai recentă publicație, am creat un ASO care să corespundă ARN-ului ataxin-7 și a testat dacă ar putea trata degenerarea retinei la un șoarece. Acești șoareci au fost concepuți cu mutația genei SCA7 umane și s-au cunoscut că dezvoltă degenerarea retiniană și merg orb, la fel ca omologii lor umani.

Am ales să ne concentrăm mai întâi asupra bolii oculare deoarece ochiul este accesibil și ASO pot fi eliberate prin injectarea directă în umoarea vitroasă, substanța asemănătoare cu jeleu care formează cea mai mare parte a globului ocular.

Blinderea Blindness

În studiul nostru, am injectat un ataxin-7 ASO într-un singur ochi și un control ASO aleator în celălalt. Am constatat că ochii injectați cu ataxin-7 ASO și-au păstrat capacitatea de a vedea, spre deosebire de ochii de control. Deoarece nu putem cere unui șoarece dacă viziunea sa este mai bună sau mai gravă, am măsurat modul în care neuronii retinieni răspund la stimularea luminii, pentru a determina dacă viziunea sa îmbunătățit sau sa deteriorat.

Așa cum era de așteptat, o viziune mai bună a fost corelată cu nivele mai mici de ARNm al ataxin-7 și cu o acumulare mai redusă a proteinei misfolded. Este important, de asemenea, am testat dacă livrarea ASO după apariția pierderii vederii ar împiedica deteriorarea în continuare a vederii. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul nostru s-ar putea opri și chiar poate inversa orbirea.

Deoarece putem efectua teste genetice asupra persoanelor cu risc de dezvoltare a SCA7 înainte de declanșarea bolii, ar trebui să fie posibilă inițierea terapiei la pacienții cu SCA7 uman înainte de apariția simptomelor, pentru a preveni orice afectare a ochiului. În plus, succesul în tratarea bolii oculare SCA7 sugerează că utilizarea aceleiași abordări ASO pentru a trata degenerarea creierului SCA7 ar putea de asemenea să funcționeze.

In timp ce terapia pe care am dezvoltat-o ​​este limitata la pacientii SCA7, notiunea de folosire a ASO pentru a directiona ARN-urile care produc proteine ​​misfolded in mai multe boli neurodegenerative comune este in curs de desfasurare in laboratoare din intreaga lume, oferind speranta pentru pacientii cu boala Huntington si scleroza laterala amiotrofica, care este, de asemenea, cunoscut sub numele de boala lui Lou Gehrig.

Având în vedere succesul recente cu terapia cu ASO (Spinraza) ca tratament pentru atrofia musculară spinală cu debut infantil, ne așteptăm ca putem trece la studiile clinice la pacienții cu SCA7, odată ce medicamentul ataxin-7 ASO uman specific a fost perfecționat și arătat să fie în siguranță.

Apariția ASO și a terapiilor asociate sugerează că cercetarea medicală poate crea noi tratamente puternice pentru multe boli neurodegenerative în decursul următorului deceniu sau două. Deoarece estimările prevăd că peste 20 de milioane de persoane vor suferi de astfel de boli doar în SUA până în 2050, aceste eforturi sunt cu disperare.

Acest articol a fost publicat inițial în The Conversation de Albert La Spada. Citiți articolul original aici.